《死亡空間》是根據美國十分著名的漫畫改編，講述一艘星際採礦作業船無意中驚動了沉睡中的外星物種，船員們因此陷入了一場空前的生存危機中，主人公歷盡艱險逃出死亡空間的故事。

在宙斯盾七號行星上發現了被識別為可能的“第二標記”的外星人工產物。統一論教會利用其影響力派遣採礦船USG Ishimura取回該聖物。

當船駛近時，他們收到關於殖民者暴力行為爆發的廣播報道。Marker由本傑明·馬修斯（Benjamin Mathius ）上尉（吉姆·卡明斯（Jim Cummings））率領。安全負責人Alissa Vincent（Nika Futterman）要求調查該殖民地，但Mathius認為沒有什么不妥。在石村開採一塊大塊礦時，船上生病的海灣漢斯·萊吉歐（Karl Leggio）（傑夫·本內特（Jeff Bennett））掙扎著剋制住自己，抗拒鎮靜，懇求被殺。

同時，《宙斯盾VII》的兩名礦工正在檢查一個無聲的哨所。一個人格倫（Phil Morris）在停電期間消失了，而另一個人科林·巴羅（Bruce Boxleitner）看到他的妻子簡（Lia Sargent）自殺。Barrow抬起身體，乘坐班車逃離該設施，沒有意識到屍體上有外星人身影。

該石村重新建立與殖民地的聯絡，接受大屠殺的證據。機長拒絕廣播以尋求幫助，因為他將因進入受限系統而面臨軍事法庭的審判。他下令對行星進行隔離，並隨標記一起返回地球。巴羅的班車撞向石村“機庫就在他由他的妻子突變殺害。Vincent和她的安全隊友Ramirez（Hal Sparks），Karlen（Morris），Dobbs（Bennett），Pendleton（Kevin Michael Richardson）和Shen（Kelly Hu））被派去逮捕並隔離班車上的人，但他們身上只有一灘血。勒吉歐醒來後發現了太平間屍體變異的外來生物，然後殺死了他。安全小組沿著太平間的鮮血往停屍間走去，在停屍間，多布斯被受感染的萊吉歐殺死。當Unitologist的工作人員要求檢視Marker時，緊張局勢會加劇；他們很快被單位學家工程師塞繆爾·艾恩斯（Richardson）鎮定和驅散。

安全小組與在船上蔓延的侵擾作鬥爭，艾恩斯將他們從彭德爾頓被炸死並殺死的船上食堂的死靈變種中救出後加入了他們的行列。泰倫斯·凱恩（Terrence Kyne ）博士（基思·薩巴拉巴卡）告訴馬修斯（Mathius），該標記是造成殖民者瘋狂，互相殘殺並造成侵擾的原因，因此，不要擔心將其帶入地球，因為死靈形態會消滅地球上所有的人類。現在失散的船長聲稱受到宗教迫害和叛變。隨著橋樑上緊張局勢的加劇，馬修斯上尉被凱恩意外殺害，企圖使他逃離橋樑。逃生艙空空發射，通訊系統被摧毀。

在去橋的路上，漢森瘋了，殺死了沉，然後又被拉米雷斯殺死。文森特（Vincent），艾恩斯（Irons）和拉米雷斯（Ramirez）回到橋上，他們得知船幾乎完全被超車了。然後他們發現凱恩（Kyne）破壞了船上的引擎，打算通過將船撞到行星上來破壞船，以阻止死靈族擴散。

在與凱恩（Kyne）面對的路上，研究小組發現倖存者（艾薩克·克拉克（Issac Clarke）的女友妮可（Nicole）在其中）被Necromorphs困住了。艾恩斯（Irons）為文森特（Vincent）和拉米雷斯（Ramirez）爭取時間，以自己為誘餌解救了害怕的船員，並被殺死。拉米雷斯為讓文森特進入控制室而犧牲自己。她面對凱恩（Kyne），凱恩聲稱他的行動對於阻止外星人爆發離開系統十分必要。文森特未能恢復引擎，凱恩用她的武器逃脫。

文森特（Vincent）發現自己被死靈屍體包圍，並奔向馬克（Marker），但得知這些生物無法與該神器接近，這使他們被囚禁在“宙斯盾七號”（Aegis VII）中。在Ramirez的願景的刺激下，Vincent留下了一段錄影日誌，詳細記錄了整個事件序列，並補充說必須摧毀Marker和Ishimura。她將視訊日誌上傳到遇險信標，開啟氣閘，並從下降的太空梭發射信標。文森特和死靈變種被吹向太空。